نانوروبات‌های دی‌ان‌ای اوریگامی

مهندسی دی‌ان‌ای به عنوان مصالح ساختمانی؛ از کد ژنتیکی تا ماشین‌های نانومکانیکی

برای چندین دهه، مولکول دی‌ان‌ای (DNA) صرفاً به عنوان دفترچه راهنمای ژنتیکی حیات شناخته می‌شد؛ نردبانی دوگانه که وظیفه‌اش رمزگذاری اسیدهای آمینه و انتقال صفات وراثتی بود. با این حال، در اوایل دهه جاری و با بلوغ بیوتکنولوژی سنتتیک، دانشمندان نانوفناوری دریافتند که ویژگی جفت‌شدن دقیق بازهای نیتروژنی (آدنین با تیمین، و سیتوزین با گوانین) دی‌ان‌ای را به ایده‌آل‌ترین ماده مهندسی قابل‌برنامه‌ریزی در مقیاس نانومتر تبدیل می‌کند.

فناوری تاشدن دی‌ان‌ای یا DNA Origami، با استفاده از یک رشته طولانی تک‌رشته‌ای دی‌ان‌ای ویروسی (معمولاً ویروس M13) و صدها «رشته منگنه‌ای» کوتاه طراحی‌شده با کامپیوتر، مولکول را وادار می‌سازد تا به اشکال هندسی سه‌بعدی پیچیده مانند مکعب‌ها، لوله‌های استوانه‌ای توخالی و لولاهای مکانیکی تا بخورد. این ساختارها می‌توانند مولکول‌های دارویی مرگبار را در محفظه داخلی خود محبوس کنند تا در جریان خون به بافت‌های سالم صدمه نزنند.

همان‌طور که در پژوهش‌های فناوری ارگان روی تراشه (Organ-on-a-Chip) و غربالگری داروها مشاهده کردیم، تست میدانی این سازه‌های زیستی در شرایط شبیه‌ساز بافت انسانی، سرعت تأیید کارایی این پلتفرم‌ها را چند ده برابر تسریع نموده است.

منطق رایانش زیستی؛ گیت‌های منطقی آپتامری برای تفکیک تومور از بافت سالم

بزرگ‌ترین تراژدی شیمی‌درمانی سنتی، عدم تفکیک سلول سرطانی از سلول‌های سالم بدن (نظیر فولیکول‌های مو، گلبول‌های سفید و دیواره روده) است که عوارض جانبی دردناک و تضعیف شدید سیستم ایمنی را در پی دارد. نانوروبات‌های دوران کنونی این مشکل را از طریق گیت‌های منطقی زیستی بر پایه آپتامرها (Aptamers) برطرف کرده‌اند.

آپتامرها توالی‌های کوتاه اولیگونوکلئوتیدی هستند که مانند یک قفل حساس به شکل فضایی یک پروتئین مشخص متصل می‌شوند. در نانوروبات‌های طراحی‌شده امروزه دو قفل آپتامری روی درپوش محفظه استوانه‌ای نانوروبات تعبیه شده است؛ یکی حساس به پروتئین نوکلئولین (Nucleolin) که در سطح سلول‌های توموری بیان می‌شود، و دیگری حساس به فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF).

استوانه تنها زمانی باز می‌شود که هر دو پروتئین به طور هم‌زمان حضور داشته باشند (گیت منطقی AND). این تصمیم‌گیری زیستی روی سطح سلول، مانع از رهایش تصادفی دارو در عروق بافت‌های سالم شده و ضریب خطای سیستم را به زیر ۰.۰۱ درصد تنزل بخشیده است.

مکانیسم مسدودسازی عروق؛ تخریب ایزوله تومور با ترومبین مولکولی در ۲۴ ساعت

هوشمندانه‌ترین وجه نانوروبات‌های بالینی دوران کنونی سلاحی است که در شکم خود حمل می‌کنند. این نانوروبات‌ها به جای حمل سموم شیمی‌درمانی که امکان جهش و مقاومت دارویی تومور را فراهم می‌آورند، به آنزیم انعقاد خون یعنی ترومبین (Thrombin) مسلح شده‌اند. در حالت عادی، ترومبین درون ساختار لوله‌ای پنهان است و تماسی با خون ندارد.

به محض فرود نانوروبات روی سلول‌های عروقی بدخیم تومور و گشوده شدن قفل‌های آپتامری، ترومبین به سرعت با فاکتورهای خونی فیبرینوژن در مجاورت تومور واکنش داده و شبکه لخته خونی مستحکمی پدید می‌آورد. این انسداد عروقی ظرف کمتر از چند ساعت، رگ‌های تغذیه‌کننده تومور را کاملاً مسدود می‌سازد؛ با قطع ناگهانی اکسیژن و گلوکز، بافت تومور طی ۲۴ تا ۴۸ ساعت دچار نکروز کامل شده و از بین می‌رود.

این فرآیند هوشمند درست در راستای پیشرفت‌های ویرایش دقیق ژنوم با پرایم ادیتینگ و نانوذرات چربی LNP گامی بلند به سوی رویکردهای درمانی بدون جراحی‌های تهاجمی برداشته است.

چالش‌های ایمنی‌زایی زیستی و جهش به سمت فازهای بالینی گسترده امروزه

مانع تاریخی در بهره‌گیری از نانوروبات‌های دی‌ان‌ای، هیدرولیز سریع آن‌ها توسط آنزیم‌های نوکلئاز خون و تحریک ناخواسته پاسخ سیستم ایمنی بدن بود. پژوهشگران امروزه با پوشش‌دهی سطوح خارجی سازه‌های دی‌ان‌ای به وسیله غشاهای لیپیدی زیست‌تخریب‌پذیر و پلیمرهای پپتیدی متراکم، نیمه‌عمر این نانوماشین‌ها را در جریان خون تا بیش از ۲۴ ساعت افزایش دادند.

پس از اتمام مأموریت تخریب تومور، بقایای ساختار نانوروبات بدون هیچ‌گونه سمیت کبدی یا کلیوی به نوکلئوتیدهای طبیعی شکسته شده و از طریق کلیه‌ها دفع می‌گردند. ورود این داروها به فاز دوم کارآزمایی‌های بالینی انسانی برای سرطان‌های بدخیم پستان، ملانوما و گلیوبلاستوما امروزه افقی نویدبخش را گشوده که در آن درمان مهلک‌ترین بیماری‌های قرن با معماری کدهای طبیعت در مقیاس نانو میسر خواهد شد.